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Team TFS
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       蛋白质组学领域大神Matthias Mann团队近日于Nature Medicine杂志上发表 “Noninvasive proteomic biomarkers for alcohol-related liver disease”文章,文章使用赛默飞Orbitrap超高分辨质谱Orbitrap Exploris 480仪器,结合短梯度DIA采集策略,对酒精性肝病(Alcohol-related liver disease ,ALD)早期诊断、预后评价等进行蛋白质组学生物标志物筛选研究。

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        酒精性肝病是一种常见的慢性肝病,随着病程发展,ALD会引起一系列组织学病变,其病理特征包括纤维化、炎症、脂肪变性等,从而导致肝损伤。在早期无症状阶段对ALD的诊断,可以延缓或者防止疾病的进一步发展。而缓慢且无症状的病程进展往往使得早诊困难,而肝脏有创的活检则会造成病人的痛苦及可能会引起1%的严重的并发症,现有的无创的标志物在早诊中的准确性有限,因此,亟需在在高危人群中进行微创筛查的标志物的发现。单个分子的生物标志物在临床实践中接受度较低,故我们更期待在系统水平范围内,与循环水平和器官病变相关联的生物标志物的发现。

 

        研究人员以有酗酒历史ALD早期无症状患者为研究对象,实验共分为三个队列,其中衍生队列,即酒精性肝病相关病例459例,健康受试者137例;独立验证队列63例,共596例样品;其中360人进行了组织活检评估。蛋白质组学数据集采集所有研究对象的血浆样品及79例肝组织活检样品,其中血浆样品的检测使用了短梯度的DIA策略,在3周内完成了所有的检测。

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图1:蛋白质组学生物标志物研究样品入组情况

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        具体来说,作者使用Evosep One液相与赛默飞OE480超高分辨质谱联用,液相部分使用21min标准预设梯度,即每天可采集60个样品的速度对血浆样品进行采集,联合DIA策略,共采集了全部受试者(659例)样品的血浆样品,同时,衍生队列中的79例肝组织活检样品进行了100min梯度的DIA策略采集,总共定量到了5515个蛋白。

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图2:定量蛋白质组学工作流

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        从定量到的蛋白结果可以看到,肝脏病变可以显著引起的肝脏蛋白水平的重塑:在定量数据中,肝脏病理状态下,共717个蛋白质发生了明显的失调,其中658个蛋白的失调发生在纤维化阶段,135个蛋白归因于炎症反应,68个蛋白属于脂肪变性,这些失调蛋白占肝脏总定量蛋白的13%;肝纤维化对肝脏蛋白质组的整体影响最大,而随着纤维化程度的增加,大部分失调蛋白的表达量也随之上调。

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图3:不同肝病病程中蛋白丰度变化显著

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        整合肝脏与血浆蛋白质组学数据,两组数据的overlap蛋白数为420个,根据其表达量在肝脏中和血浆中的相对丰度是否一致,可将它们分为两群。肝脏和血浆中”共失调(codysregulated proteins)”的蛋白,它们共失调的原因可能是免疫浸润、肝纤维化ECM重构、瘢痕组织形成以及组织渗漏等。大部分共失调蛋白的表达量也随着纤维化程度的加重而增加。

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图4:肝脏组织蛋白质组学数据与血浆蛋白质组学数据整合

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       ALD早诊及预后标志物研究发现,通过本研究中的血浆蛋白质组学数据,可对ALD 引起的一系列组织学病变,包括纤维化、炎症、脂肪变性的预测性能优异,比现有的临床检测更为准确。这个标志物可以准确预测肝脏的病程发展及全因死亡率,并通过独立验证队列进行了验证。

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结:

本研究说明,通过基于质谱的蛋白质组学生物标志物的研究,可以通过微创的方法,在ALD的早诊、预后等多个病程发展中发挥作用,并且其能力可以超越现有的临床生物标志物检测水平。本文基于Orbitrap超高分辨质谱的短梯度血浆生物标志物的检测策略,我们很高兴看到,高分辨质谱应用于临床检测又向前推进了一步。

 

参考文献:

[1] Niu, Lili, et al. "Noninvasive proteomic biomarkers for alcohol-related liver disease." Nature Medicine (2022): 1-11.

 

@dongdan 

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Last update:
‎06-16-2022 10:48 PM
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